几种变异类型的整理

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Introduction

基因突变存在多种不同类型，且不同程度的变异对人体的危害程度也不同。以下对不同的变异类型整理其含义，扩展知识面

Getting Started

SNV、CNV、Indel、SV、MSI、MMR、HRD、HLA、TMB、MNV

1. 胚系变异检测(germline)

解释：

胚系变异特指受精卵中携带的所有突变，包括从父母生殖细胞中获得、发生在受精卵中的新发突变，属于先天继承的突变。胚系突变在人体细胞中的分布呈现出 均一性。

2. 体细胞变异检测(somatic)

解释：

体细胞变异是指出胚系变异之外的突变，这类突变通常是后天获得的，并且受环境的影响，在人体细胞中 并不存在均一性

体细胞变异检测： 比较的是同一个人的癌症部位与正常部位的基因。

2.1 SNV(single-nucleotide variant)

解释：

单核苷酸位点变异；表示单个核苷酸的突变【区别于SNP(single⁃nucleotide polymorphism)，其特指单个核苷酸位点发生的替换】，针对于个体而言，发生频率较低，不常见；在研究癌症基因组变异时，相对于正常组织，癌症中特异的单核苷酸变异是一种体细胞点突变。

区别于 SNP： SNP（单核苷酸多态性）一般是针对“群体”而言，是一种高频突变，表示个体间基因组DNA序列同一位置单个核苷酸变异（替代、缺失、插入）所引起的多态性；不同物种、个体基因组DNA序列同一位置上的单个核苷酸存在差异的现象；SNP 是研究人类家族和植物品系遗传变异的重要依据；SNP 在人类基因组上非常常见，平均 1000 个核苷酸可能出现 1 个核苷酸的变化，有些对人体有害，但大部分对人体无害。

  • 同义突变：单核苷酸的替换可能只改变了 mRNA 上特定的密码子，由于 ==密码子简并性== 的存在，翻译时，并不改变蛋白质氨基酸的正常编码，即翻译的是同种蛋白质。
  • 非同义突变：
    • 错义突变：单个核苷酸的改变导致一个密码子编码了一个不同的氨基酸。
    • 无义突变：单个核苷酸的改变导致一个密码子突变为终止密码子，引起多肽链合成提前终止，产生的蛋白质大多失去了活性或丧失了正常的功能。

2.2 CNV(copy number variation)

解释：

拷贝数变异，指基因组上某些大片段的拷贝数增加或减少，可分为插入、缺失(deletion)和重复(duplication)两种；CNV 是一种结构变异，可通过对该区域的覆盖深度（测序深度）来估算 CNV

2.3 Indel(insertion-deletion)

解释：

插入/缺失，指基因组中小片段的插入或缺失，长度在 1-50 bp 之间。

2.4 SV(Structure Variantion)

解释：

结构变异，通常是指基因组上大片段的序列变化或位置关系变化；包括大于 50bp 的长片段序列的插入缺失(Big Indel)、串联重复(Tandem repeate)、染色体倒位(Inversion)、易位(Translocation)、拷贝数变异(CNV)。

3. 其他

3.1 MSI(Microsatellite Instability)

解释：

微卫星不稳定性，微卫星是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为 1-6 个）为单位串联重复的 DNA 序列；微卫星广泛存在于原核及真核生物基因组中，具有较高的遗传稳定性，但在错配修复(MMR)基因功能发生异常时，子代细胞微卫星的重复核苷酸数量可增加或减少（微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积），导致微卫星序列的长度或碱基组成发生改变，这种现象称为微卫星不稳定性。

3.2 MMR(MisMatch Repair)

解释：

错配修复，重要的DNA修复机制；在含有错配碱基的 DNA 序列中，使核苷酸序列恢复正常的一种修复方式；能够准确的识别及修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配，小范围的碱基缺失或插入，对维持基因组稳定性、遗传后代的精确性有着重要作用。

当 MMR修复机制出现故障，参与MMR修复的基因发生了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能力下降或缺失(dMMR)，从而导致MSI。

3.3 HRD(Homologous recombination deficiency)

解释：

同源重组修复缺陷,常由 BRCA1/2 或其他 HRR(同源重组修复) 基因突变或功能缺陷引起的；==同源重组(HR)==，是一个高度保守的过程，在DNA修复、DNA复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用（这个过程不仅创造了遗传多样性，还保持了DNA序列的稳定性），同源重组是减数分裂中一种引入遗传多样性的机制。

3.4 HLA(human leukocyte antigen)

解释：

人类白细胞抗原，是人类的主要组织相容性复合体(==MHC==)的表达产物，该系统是目前所发现人体最复杂的多态性系统。HLA 是具有高度多态性的同种异体抗原，其化学本质是一种糖蛋白，由一条α重链（被糖基化的）和一条β轻链非共价结合而成。==HLA定位于第6染色体短臂上，具体位置可以用6p21.31表示==。HLA包含了一系列紧密连锁的基因座，与人类的免疫系统功能高度密切相关。

3.5 融合基因检测(rearrangement/fusion)

解释：

基因融合/重排是一种复杂的肿瘤基因结构变异形式；是一种基因组重排现象，断点发生在产品捕获范围内的基因重排。

3.6 TMB(Tumor Mutation Burden)

解释：

肿瘤突变负荷，是指肿瘤基因组编码区每百万碱基中的体细胞 ==非同义突变==个数，即肿瘤基因组编码区包含的非同义突变的数量或密度(突变数/Mb)，是肿瘤新抗原负荷的替代指标，简单理解为患者肿瘤组织中具有多少个基因变异；理论上，TMB 水平低，可能预示靶向效果相对较好；TMB 水平越高，可能被 T 淋巴细胞识别的新抗原越多，可能预示免疫治疗获益越高。

3.7 PD-L1

解释：

PD-L1 是肿瘤细胞产生的配体蛋白，能够和 T 淋巴细胞的 PD-1(T 淋巴细胞的调节蛋白，称为程序性死亡受体-1) 相结合，T 淋巴细胞的免疫识别功能被抑制，T 淋巴细胞就不会杀灭带有 PD-L1 的肿瘤细胞，从而抑制了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

PD-1 抗体药物就是与 T 细胞上的 PD-1 结合，阻止 PD-1 与 PD-L1 结合，从而使 T 细胞恢复活性，激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。

3.8 MNV

解释：

MNV ，多核苷酸变异，是一种临床和生物学上重要的遗传变异类型，定义为存在于个体中同一单倍型上的两个或多个相邻变异。

References

[1] https://zhuanlan.zhihu.com/p/31737426

[2] https://zhuanlan.zhihu.com/p/376112441

[3] https://page.om.qq.com/page/Oe1g8ruh9scASt52jFlibCFg0

[4] http://www.biomarker.com.cn/archives/15814

[5] https://zhuanlan.zhihu.com/p/393335522

[6] https://www.jianshu.com/p/8d84824d1014

[7] https://www.jianshu.com/p/2c9f811257ce